2022/06/21
プロテインSって何？
不育症治療での使用
血液凝固因子の第Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ因子が、損傷した血管中膜のコラーゲンのような異物に接触することによって活性化し、内因性凝固が始動します。
怪我により血管外に出た血液は、血管外の組織液と接触することにより凝固因子、第Ⅲ、Ⅶ因子が活性化し、外因性凝固が始動します。
これらの凝固反応により第Ⅱa因子トロンビンを経由し、最終的に第Ⅰ因子フィブリノゲンという接着剤の元になり、固まって網を作ります。
トロンボモジュリンは血管内皮細胞から突き出たトロンビン受容体で、血管内の血液凝固を防でいます。
このため、怪我などで血管内皮が損傷すると、その部位にはトロンボモジュリンがないためにトロンビンは血液凝固を活性化させ、止血します。
プロテインSとは
プロテインCは主に肝臓で作られるタンパク質で、血液が凝固することを阻止する因子です。
トロンビン・トロンボモジュリン複合体によって活性型プロテインCに変換され、肝臓などで作られるタンパク質のプロテインSと複合体を形成して、凝固ⅤとⅧ因子を不活化することで、血液が凝固することを阻止します。
また、プロテインSは活性化Ⅴ因子やⅩ因子に直接結合して、抗凝固作用を発揮します。
プロテインS欠乏症
不育症のリスク因子として約４％の方に検出されます。また日本人では約２％弱で、白人の約１０倍です。
流・死産を繰り返すことや、胎児の発育異常や胎盤早期剥離、早産を来すことがあります。
妊娠中に低下しやすく、深部静脈血栓症や妊娠高血圧症候群の危険因子です。
低用量アスピリン単独、低用量アスピリンとヘパリンの併用療法が、生児獲得率が同程度に高いとされていますが、低用量のアスピリンの効果のメカニズムが不明ですので、未分画ヘパリンがお勧めです。
流死産予防と母体血栓予防の治療の一つとして、ヘパリンによる抗凝固療法があります。
ヘパリン在宅自己注射療法の適応となっています。
胎盤におけるプロテインSの沈着：抗凝固以外のプロテインSの役割の可能性
Protein S deposition at placenta: a possible role of protein… : Blood Coagulation & Fibrinolysis (lww.com)
プロテインSは、プロテインCの抗血栓性補因子であり、抗炎症、細胞保護、アポトーシス、分裂促進などの多機能性を有しています。
プロテインS濃度は妊娠中に低下すると考えられていますが、その基礎となるメカニズムは不明です。
我々は、正常妊娠中のプロテインS濃度を非妊娠時の濃度と比較し、非妊娠時と妊娠40週目の妊婦の血漿中C4b結合蛋白濃度を測定しました。
また、妊娠初期（妊娠20週）と後期（妊娠40週）の胎盤のプロテインSとC4b結合蛋白を免疫組織化学染色で検討しました。
血漿中プロテインS活性と遊離プロテインS抗原量は妊娠10週目から、総プロテインS抗原量は妊娠20週目から有意に減少しました。
C4b結合蛋白レベルは妊娠女性と非妊娠女性で有意差はありませんでした。
プロテインSの染色可能な部分は胎児母体界面、特に変性絨毛に存在しました。
C4b結合蛋白はプロテインSと同じ部位に弱く染色されました。
正常な絨毛ではプロテインSもC4b結合蛋白も染色されませんでした。
これらの結果から、プロテインSは抗凝固作用に加えて、生理的作用によって損傷した絨毛を保護・修復することができることが示唆されました。
アジア人特有の血栓性素因–プロテインS異常症–
ja (jst.go.jp)
妊娠中のプロテインS活性低下
妊娠時には、妊娠の維持や分娩時出血の止血のため生理的過凝固状態となり、静脈血栓塞栓症発症のリスクが高まる。
血液凝固制御因子のうちアンチトロンビンやプロテインC活性は妊娠経過を通じてほとんど変化しないが、プロテインS活性は妊娠経過にともない低下し、妊娠後期では非妊娠時の30～40%まで低下する。
おもに欧米白人を対象としたメタ解析によると、Factor V Leidenは静脈血栓塞栓症や常位胎盤早期剥離などの周産期合併症の最も強い危険因子であったが、妊娠後期の胎児死亡ではプロテインS欠乏症が最も強い危険因子であった。
日本人の胎児発育遅延合併例では、妊娠中期、後期ともに非合併例よりプロテインS活性が低値であることが報告されている。
したがって、Protein S Tokushima保因者ではプロテインS活性低下がさらに著明となり、周産期合併症のリスクが高まることが予想される。
アンチトロンビン、プロテインCまたはプロテインS欠乏症の女性における妊娠中の抗凝固療法による高い胎児死亡率の減少
Reduction of high fetal loss rate by anticoagulant treatment during pregnancy in antithrombin, protein C or protein S deficient women – Folkeringa – 2007 – British Journal of Haematology – Wiley Online Library
遺伝性血栓症は、胎児死亡のリスク上昇と関連しています。
胎児死亡が胎盤血栓症に起因すると仮定しますと、抗凝固薬治療により妊娠転帰が改善する可能性があります。
観察型家族コホート研究において、アンチトロンビン、プロテインC、プロテインSの遺伝性欠損を有する女性における抗凝固薬の胎児死亡率への影響を前向きに評価しました。
このコホートには、女性376例（発端者50例、欠乏者または非欠乏者の親族326例）が含まれていました。
発端者は静脈血栓塞栓症をもつ欠乏者でした。
静脈血栓塞栓症の既往の有無にかかわらず、欠乏女性には妊娠中の血栓予防が推奨され、非欠乏女性には静脈血栓塞栓症の既往があることが推奨されました。
対象女性55人について、最初の妊娠の結果を分析しました。
欠乏女性37人のうち26人（70％）が妊娠中に血栓予防薬を投与されたのに対し、非欠乏女性では18人中3人（17％）でした。
胎児死亡率は、血栓予防薬を投与された欠乏女性では0%、投与されなかった欠乏女性では45%（P=0.001）、投与されなかった非欠乏女性では7%（P=0.37）でした。
血栓予防薬を投与された女性と投与されなかった女性における胎児死亡の調整済み相対リスクは、0.07（95％信頼区間0.001-0.7，P＝0.02）でした。
このデータは、妊娠中の抗凝固薬治療が、アンチトロンビン、プロテインCまたはプロテインSの遺伝性欠乏症の女性における高い胎児死亡率を減少させることを示唆しています。
https://ameblo.jp/tsudanuma-ivf-clinic/entry-12749392853.html